近日,“新基石研究员项目”揭晓首期获资助名单,来自数学与物质科学、生物与医学科学两大领域的58位杰出科学家获此殊荣。新生巢入驻项目海湃泰克科学创始人、北京大学李毓龙教授和演生潮科学创始人、清华大学祁海教授双双入选。
该项目重在“选人不选项目”,支持富有创造力的科学家开展探索性与风险性强的基础研究,期待他们提出重要科学问题、开拓学科前沿、推动原创突破。这两位科学家身上有何特质令评委们青眼有加?他们在各自的研究领域有何创新性建树?未来的研究将聚焦何处?我们将陆续推出这两位科学家的科研故事,今天首先推出的人物是李毓龙教授。

两耳之间重约三磅的人类大脑也被称为“三磅宇宙”,在这个宇宙中,数十亿神经元通过数万亿的突触组成复杂的神经网络,状若浩瀚星海。多巴胺、去甲肾上腺素等神经递质在这个“宇宙”中充当着“信使”的角色。它们由神经元突触末梢释放,作用于神经元或效应细胞膜上的受体,协同实现神经网络的复杂通讯,调控各项神经功能。长久以来,我们并不知晓这个“宇宙”在运转过程中,会于何时,何地,释放何种神经递质。为了实现高时空分辨率地精准监测神经递质释放,科学家们基于不同原理开发了多种工具,但是这些传统技术始终记录的是特定脑区神经元群体的总和信号,难以解析神经元个体的复杂神经编码。李毓龙实验室开发的荧光探针在世界上率先突破这一技术瓶颈,一举将神经递质检测技术推进到了单细胞水平,成为了当今科学界最前沿、也是最受欢迎神经递质检测技术。
李毓龙的求学生涯一路顺风顺水,本科就读于北京大学生命科学学院,博士毕业于杜克大学神经生物学系,此后又在斯坦福大学钱永佑教授实验室开展博士后训练。钱永佑教授是诺奖化学家钱永健教授的哥哥,后者开创性地利用跨学科的方法开发出基因编码的化学探针来可视化神经元信号等活细胞生物化学现象。年轻的李毓龙对此深感震动,将钱永健视为科研道路上的榜样。
2012年李毓龙学成归国,在母校北京大学建立了自己的实验室,他决心将从钱氏兄弟那里学到的精细的生理学方法与工具开发理论相结合,开发可以检测神经递质和调质的先进工具。
“取法其上,得乎其中”。标杆设得高,过程就会比较辛苦。在长达5、6年的时间里,李毓龙近乎“失声”,鲜有论文发表。初入职场即遭遇“高开低走“,一般人可能早就绷不住了,改弦易辙,但是李毓龙一直沉住气。千里马常有而伯乐不常有,难能可贵的是,他所在的北京大学认可科学问题的重要性、也深知攀登学术高峰需要长期的支持,为青年科学家创造了自主、宽松、创新的科研环境,让李毓龙可以潜心蛰伏下来,撸起袖子加油干。
进入2018年,李毓龙终于迎来个人学术生涯的井喷期,先是一周之内,在《Nature Biotechnology》和《Cell》连发两篇重量级论文,随后是《Neuron》、《eLife》、《Nature Neuroscience》、……如今,李毓龙教授团队已经成功开发出一系列新型可遗传编码的荧光探针,实现了乙酰胆碱、多巴胺、去甲肾上腺素、腺苷、五羟色胺、内源性大麻素等神经信号分子的动态监测,重要的是是已经在多种模式生物中进行了活体验证。就在几天前,李毓龙实验室又成功开发出新型催产素荧光探针,为李氏探针家族再添“新丁”。
中科院院士朱邦芬作为监委参加了新基石研究员项目的评审过程,在他看来,风险与收获是相关联的,既然是重大创新,就要准备失败。他认为科学家要有雄心去做有可能失败的探索,凭借直觉和才能去探索一些自己长期想去探索的问题。
李毓龙过往10年的经历,让评委们看到他就是新基石项目想寻找那一类具备雄心与韧性,充满创造力与可能性的科学家。
观测工具的先进程度制约着人们对宇宙的认知。哈勃、Fast、韦布等工具帮助我们看得更远、更清晰、更接近宇宙诞生的真相。探索多重屏障包裹下的“三磅宇宙”,更离不开先进技术的支持。
诺奖生物学家 Sydney Brenner说,“科学的进步取决于新技术、新发现和新想法”,他认为新技术的发展可以推动新发现和新思想的产生。李毓龙常常以“工欲善其事,必先利其器”作为演讲的开场。一方面他开发前沿的工具——新型成像探针,用于在时间和空间尺度上解析神经系统的复杂功能;一方面他借助先进的工具探究突触传递的调节机制,特别是在生理及病理条件下对神经递质释放的调节。
兼顾技术开发和基础研究,这是多重的挑战。在此过程中科学家可能面临层出不穷的问题,需要调用不同学科的知识来解决,但这就是李毓龙想要的。在他看来,推动神经科学的进一步发展,必然需要物理、化学、生物、心理、医学等不同学科在更深层次交叉融合,他山之石可以攻玉,不同的方法与概念融会贯通,可能会有新的机会产生。
通向真理的门是窄的,路是难走的,找到的人也少。太好走的路只会让李毓龙这类人心生不安。
神经递质检测技术正在经历高速发展,对于自己深耕的这一领域,李毓龙一直在做系统的观察、思考和尝试。
在“新基石研究员项目”的支持下,李毓龙团队将进一步从‘看得见’出发,围绕‘看得准’、‘看得深’、‘一起看’,实现技术的新飞跃,为复杂神经环路的精确解析和神经疾病的诊疗提供强有力的工具。
现阶段已开发的基因编码神经递质荧光探针根据骨架主要分为两类,分别是以细菌周质结合蛋白(PBP)和G蛋白偶联受体(GPCR)为骨架。李毓龙在开发使用GPCR传感器检测神经递质探针方面已处于世界领先地位,同时他也在尝试开发基于其他蛋白骨架的探针。例如D-丝氨酸化学信号分子,缺乏明确的受体蛋白,李毓龙仍希望通过合理的设计以及定向进化等手段来完成这个看似不可能的任务。
除了光学信号,李毓龙也在探索更多维度的信号输出方式,例如通过机械信号(声音)、磁信号,实现神经递质的“多模态”检测,开发适用于不同应用场景的观测工具。
在他看来,新一代的探针将朝着更灵敏、更特异、更快速和更多色等方向发展,这些工具将为深入理解高度复杂的神经活动打开新的窗口,并为诸多神经疾病的预防、诊断和治疗提供重要线索和启示。小小探针,将是通向“三磅宇宙”的密钥,“浩瀚星空”将在我们眼前闪烁。李毓龙博士为北京大学研究员,也是海湃泰克科学创始人之一,海湃泰克成立于2019年底,是一家创新驱动、注重源头转化的生物医药科技公司,致力于靶向GPCRs靶点的创新药物的开发,适应症包括针对肝脏、肾脏的代谢性疾病、由代谢紊乱造成的系统性瘙痒、精神类疾病等。领先的产品线已经进入IND申报准备阶段。公司拥有学术背景深厚、创新力强、新药研发经验丰富的科研及产业化管理团队。