不管是Big pharma、Biotech还是CRO企业，在创新药国际化的大势裹挟下，都难以回避“是否出海”的灵魂拷问。虽然出海急先锋们已经替大家趟过一遍雷踩过一遍坑，换回不少经验和教训。但真想做到“知己知彼，打有准备的仗”，最好还是听听来自“甲方”视角的声音。
7月20日，新生巢每周四例行的BTiT活动现场——造币厂咖啡厅内座无虚席。生命园的小伙伴们相约前来，只为蹲一场关于“美国药物法规申报策略”的主题分享。主讲人，前FDA CDER CMC资深审评员Dr. Audrey Jia，在讲座开始前友情提示，FDA不断推出新的指南，做分享也是知识梳理和认知强化的过程。听众们默契配合，有来有往，抛出不少有价值的问题，整场活动干货满满。我们从当天的分享中挑选出部分内容，以飨读者。
与FDA相关的法律和法规，从法律层面来说，主要是指Federal Food, Drug and Cosmetic Act ，生物医药企业需要重点关注的是法律之下的一些法规，主要集中在CFR第21篇。例如21 CFR 312和314，对应小分子安全性和小分子上市申报，21 CFR 600条款适用大分子上市申报，值得注意的是，大分子上市申报同样也要受21 CFR 314的约束。
新药和生物制品分属两个不同的法规管辖。505(b)(1)对应一类新药，505(b)(2)对应一些非完全新药。生物制品对应的法规主要是351 (a) 或者 351 (k)。生物制品指的是一些大分子药物，包括抗体、ADC、蛋白质、mRNA疫苗, Car-T等。以前胰岛素按小分子管理，如今也划归到生物制品范畴。在这两者之外，还有一个复合产品的分类，包括自动注射器、预灌封注射器，以及小分子和大分子的结合产物，如ADC。
申办者想在美国做临床，必须申报IND。一般有两种IND，一种是Commercial IND，以公司申请为主，另一种是Research IND，PI等研究人员申请的较多。此外，还存在一些其他形式的IND。比如说在严重威胁生命的情况下，为了救人，可以申请Treatment IND或者Inverstigator IND。在一些紧急情况下，还可以让FDA授权，用实验性药物做Emergency use IND，该类患者往往患有严重或危及生命的疾病，且没有合适的替代疗法。
一般来说，IND的发展是一个Phase dependent，在早期的时候要求最低，随着经验、认知的提升和对产品了解的逐步深入，申办者能提供的信息越多，对应的要求也就更高。
ICH Q5A是生物制品病毒安全性最重要的国际性指南，但凡申请生物制品到FDA做IND，就必须重点关注ICH Q5A。去年9月29号，ICH发布了新的征求意见稿，即ICHQ5A (R2)，老版本主要针对抗体、蛋白质制品，R2版本增扩以后，覆盖了一些时下热门的研发赛道，比如以AAV为载体的基因治疗，Car-T等，但是减毒活疫苗或者是灭活疫苗不包括在内。
其实政策变化的大趋势，是为科研人员松绑和减负，促进大家做研发和创新。以前做抗体测试一般使用老鼠，新政策下可以考虑用PCR来做，这是一个很新的概念，可以节省研发人员大量的时间。
真正的GMP是从二期开始的。如果申办者做的是抗体药，应该从何时开始GMP？尽管法规明确从建立工作细胞库的时候开始GMP，但实际上，高度推荐从购买细胞、生产细胞库、主细胞库的同时，就做成GMP。大部分申办者在做早期研究的时候，可能没有涉及这部分工作。好在，申办者依然存在与FDA谈判的空间，这是一个Safety的艺术。
临床三期，主要是做验证。虽然对小分子药物来说，验证并不是上市的基本要求，但对于大分子生物制剂来说，验证是上市申报的必须要求，包括验证工艺、验证方法。很多时候，还需要做好迎接FDA 核查的准备，提前做好模拟核查。
很多申办者会问，中美双报，临床在中国做可以吗？答案是肯定的。
比如说FDA批准了这个临床方案，企业准备回来国内做临床的时候，FDA会告知企业必须遵循FDA的US GCP。如果企业完全不了解US GCP，最起码也应该了解ICH GCP，因为中美都是ICH国家。
另外，申办者要如何follow GCP，才能将国内的临床数据用于在FDA做临床二期？申办者需要找到类似于美国的临床试验评审及管理委员会（IRB）的对应机构。通常在美国，一些临床方案IND获批以后，还需要IRB评审，IRB批准以后才能真正上临床。那么，申办者在国内找到的对应机构，是否也具备同样的公信力？这一点上，一定要谨慎对待。
FDA的会议主要有三种形式，Face-to-face、电话会议和WRO（仅书面回复）。值得注意的事，以前的Face-to-face会议，大家会真正坐在一起，面对面交流。但是从今年的1月30日开始，FDA更新了Face-to-face meeting的定义，将线上会议也包含进来。
申办者可以预约不同的会议形式，但是FDA会自行判断应该采取何种会议形式。例如，大多数情况下，申办者和FDA开pre-IND会议，虽然申请了 Face to face会议，但最终可能得到一个WRO。也有一些时候，申办者仅预约电话会议，但是FDA觉得有必要的话，可能将其升级为Face-to-face会议。
在过去，药企与FDA沟通的会议类型通常有Type A/B/C会议，后来又增加了Type D和Type F会议。
Type A 会议适用于需要立刻解决的重要问题，问题不解决，临床就无法继续往前推进。Type B会议，是药品研发过程中的里程碑会议，通常是在研发进行到下一个发展阶段前举行的会议，涵盖pre-IND, EOP, pre-BLA/NDA, REMS等不同节点。Type C会议，包罗了其他会议类型之外难以归类的议题，比较常见的讨论一些新产品的开发，预约时间相对较长。2023年，FDA新增了Type D会议，它专注于一组狭窄的问题，通常包括一两个重点主题。Type F是一种特殊会议类型，主要是针对儿童肿瘤药物产品开发的早期咨询会议。