重磅进展：寻鲸生科（Xungene Therapeutics）宣布SCA3治疗新药XGEN-049正式提名PCC。
技术高地：利用自主研发的SMRT-Mind人工智能平台，精准靶向致病基因的RNA剪接过程。
填补空白：针对“企鹅病”高发亚型SCA3，有望从源头逆转疾病进展，填补全球临床空白。
近日，专注于AI与RNA前沿交叉领域的生物科技公司——寻鲸生科（Xungene Therapeutics）正式宣布，其自主研发的、用于治疗遗传性神经系统疾病脊髓小脑共济失调3型（SCA3）的小分子新药XGEN-049，已提名为临床前候选化合物（PCC）。这标志着全球范围内针对SCA3的靶向小分子药物研发取得重大突破，迈入新的发展阶段。
脊髓小脑共济失调（spinocerebellar ataxia，SCA）是一组常染色体显性遗传的神经系统疾病，因共济失调步态形似企鹅，也被通俗地称为“企鹅病”。其中SCA3亚型是高发的脊髓小脑共济失调分型，又称马查多-约瑟夫病，在中国占比超过2/3。SCA3患者由于ATXN3基因中CAG异常重复扩增，产生具有神经毒性的突变蛋白，导致小脑、脑干等部位神经元逐渐死亡，临床表现为进行性的行走不稳、动作不协调、言语障碍等，目前全球范围内尚无可以延缓或逆转疾病进展的靶向治疗药物，存在巨大的未满足临床需求。
图：SCA3发病机制1
SCA3致病基因ATXN3位于14号染色体，编码蛋白ataxin-3。其外显子中CAG三核苷酸重复序列异常扩增，导致蛋白多聚谷氨酰胺链（PolyQ）异常延长。正常情况下，PolyQ链长度在生理范围内，蛋白可正常折叠。而致病性CAG重复扩增使PolyQ链过长，引起蛋白质错误折叠。错误折叠的蛋白易形成聚集体，干扰细胞正常功能，最终导致神经元毒性变性与死亡。
XGEN-049是寻鲸生科利用自主构建的SMRT-Mind人工智能平台，深入探索RNA生物学机制后发现的原创小分子药物。其创新性作用机制在于靶向调控致病基因的RNA剪接过程。通过这一精准干预，该药物能够从转录后水平有效降低致病性RNA及其编码的毒性蛋白的表达，从而有望从根本上延缓或阻止SCA3疾病的进展。临床前研究表明，XGEN-049在药理、药代及毒理学性质上均表现优异，具备良好的开发潜力。公司已全面完成临床前候选化合物的提名并布局相关新药发明专利，研发进度位居全球同靶点领域前列，即将启动针对XGEN-049的IND研究工作。
寻鲸生科联合创始人清华大学张强锋教授和北京大学汪阳明教授表示：“RNA作为连接遗传信息与生命功能的桥梁，蕴含着巨大的治疗潜力。我们很高兴看到团队在SCA3这一极具挑战性的领域取得的阶段性成果。XGEN-049的提名，不仅是我们对‘AI驱动靶向RNA小分子药物发现’这一技术路线的有力验证，更承载着我们为SCA3患者提供有效治疗选择的初心。从生物学机制出发，利用AI的力量去设计和优化药物，是我们持之以恒的探索方向。”
寻鲸生科执行CEO张劲松博士表示：“XGEN-049临床前候选化合物的成功提名，是公司发展历程中的一座重要里程碑。在药物研发副总裁刘国标博士的带领下，我们成功攻克了小分子调控 RNA 剪接的多个技术瓶颈，赋予了 XGEN-049 优异的生化活性与药代动力学性质，使其在全球同类研发竞争中脱颖而出。面对长期以来缺乏有效治疗手段的SCA3患者群体，我们倍感责任在肩。下一步，团队将全力推进IND enabling 研究，加速将这款候选药物推向临床阶段，尽早验证其人体安全性与有效性。”
参考文献：
1. Spinocerebellar ataxia: an update, J. Neurol, 2019
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